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桑杜口服液急性毒性和長期毒性試驗

2019-11-13 03:11:12 江蘇農業科學 2019年17期

奚照壽 姚月琴 陳曉蘭

摘要:對桑杜口服液進行急性毒性和長期毒性試驗。急性毒性試驗:小鼠以最高濃度(4.0 g/mL)、最大給藥容積(0.2 mL/10 g)于24 h內灌胃3次桑杜口服液,小鼠體質量正常,精神狀態良好,毛色光亮,飲水攝食正常,給藥后7 d內未出現中毒和死亡情況,表明桑杜口服液對小鼠無急性毒性。長期毒性試驗:取4周齡Wistar大鼠(清潔級)80只,隨機分為4組,3個藥物劑量組分別灌胃4.0、1.0、0.25 g/mL桑杜口服液1.0 mL,空白對照組灌胃等體積的生理鹽水,每天1次,連續給藥30 d,每天觀察大鼠的給藥反應。每周稱質量,計算周增質量,并于給藥30 d結束時,每組取10只大鼠(雌、雄各半)采血,進行血液細胞學檢查、血清生化檢查,計算心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、卵巢子宮、睪丸的質量及臟器系數。結果顯示,大鼠體質量、臟器系數、血液細胞學指標和血清生化指標無異常,表明桑杜口服液對大鼠無長期毒性。

關鍵詞:桑杜口服液;急性毒性;長期毒性;臟器系數

中圖分類號: R285.5 ?文獻標志碼: A ?文章編號:1002-1302(2019)17-0201-03

藥品必須具備安全性、有效性及質量可控性[1]。藥品安全性問題一直是學術界、藥物管理部門、制藥企業極其重視的問題,藥品的優劣不僅由有效性強弱來決定,也受到其毒性高低的影響。因此,開展藥品的安全性試驗成為臨床用藥安全的重要保障。一般情況下,藥品安全性試驗由急性毒性和長期毒性試驗組成。對于第一類中藥、第一類中藥制劑還需進行特殊毒理學試驗[2]。桑杜口服液富含中藥多糖,具有良好的免疫促進作用。本研究根據獸藥臨床前毒理學評價試驗指導原則及相關技術文獻的方法,采用桑杜口服液分別進行小鼠經口急性毒性試驗、大鼠30 d灌胃長期毒性試驗,旨在評價桑杜口服液制劑的安全性,為臨床用藥提供指導。

1 材料與方法

1.1 藥物與儀器

桑杜口服液,濃度為4.0 g/mL(以生藥含量計),由揚中牧樂藥業有限公司提供,批號為20170418。

全自動血液生化分析儀(Selectra E型),購自荷蘭威圖科學公司;全自動血細胞分析儀(PE-6800型),購自深圳普康電子有限公司;離心機(BIOFUGE PRIMO R),購自Thermo公司;電子天平(FA1104N),購自上海精密科學儀器有限公司。

1.2 試驗動物

60只ICR小鼠(清潔級),體質量18~22 g,雌、雄各半,購自揚州大學獸醫學院比較醫學中心,動物生產許可證號為SCXK(蘇)2012-0004。小鼠飼養在溫度(24±2) ℃、濕度60%±20%條件下,飼喂飼料經60Co照射,飲水為滅菌自來水,自由采食與飲水。試驗前在以上試驗環境中適應3 d。試驗前停食12 h,但不限制飲水。

4周齡清潔級Wistar大鼠80只,雌、雄各半,購自揚州大學獸醫學院比較醫學中心。大鼠飼料經60Co照射,飲水為符合城市飲用水標準的滅菌自來水。大鼠實行自由采食和飲水。

1.3 急性毒性試驗方法

1.3.1 動物分組與處理 預試驗:取ICR小鼠(清潔級)40只,雌、雄各半,分為高、中、低濃度藥物組和空白對照組,每組10只。給藥組藥物濃度分別為4.0、2.0、1.0 g/mL,空白對照組給以生理鹽水。各組1次灌胃給藥,給藥量為0.4 mL。自灌藥后每日觀察小鼠飲食、行為及死亡情況。連續觀察7 d發現,7 d內小鼠無任何異常。因此根據動物預試驗結果不能測出半數致死量(LD50),依據新獸藥注冊管理辦法急性毒性試驗技術規范,對桑杜口服液進行最大給藥量試驗[3]。

正式試驗:取ICR小鼠(清潔級)20只,雌、雄各半,以藥物的最高濃度(4.0 g/mL)、最大給藥容積(0.2 mL/10 g)于24 h內灌胃3次,每次間隔6 h,給藥總量為240.0 g/kg。連續觀察7 d,同時記錄動物中毒時癥狀和死亡情況。

1.3.2 正式試驗觀察指標 給藥后,觀察小鼠的一般狀況(包括體質量、精神狀態、毛色、自主活動、呼吸、飲食欲、糞便、口鼻分泌物)、中毒癥狀和死亡情況,連續觀察7 d。

1.4 長期毒性試驗方法

1.4.1 動物分組與處理 將Wistar大鼠隨機分為4個組,每組20只,雌、雄各半。受試動物分高、中、低劑量組,另設正常對照組。桑杜口服液的高、中、低劑量組,分別以最大給藥量的1倍、1/4倍和1/16倍(分別為1.0 mL 4.0、1.0、0.25 g/mL 桑杜口服液)灌胃,空白對照組(BC)采用1.0 mL生理鹽水灌胃,每天1次,連續灌胃給藥30 d。

1.4.2 試驗觀察 整個試驗期間,每天觀察并記錄大鼠一般行為表現、大鼠中毒及死亡情況。每周稱量大鼠體質量及飼料消耗1次。

1.4.3 指標檢測及病理學檢查

1.4.3.1 血液細胞學指標檢測 于給藥30 d結束時,取10只大鼠(雌、雄各半),大鼠經全麻后從腹主動脈采血,血液經抗凝處理后,采用全血自動分析儀測定血液中白細胞、中性白細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積和血小板的含量,取各指標平均值。

1.4.3.2 血清生化指標檢測 于給藥30 d結束時,取10只大鼠(雌、雄各半),大鼠經全麻后從腹主動脈采血,制備血清,采用血液生化自動分析儀檢測血清中谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶活性及血尿素、肌酐、葡萄糖、白蛋白、總蛋白、總膽固醇、甘油三酯含量,取各指標平均值。

1.4.3.3 病理檢查 于給藥30 d結束時,各組取10只大鼠(雌、雄各半),在以上采血結束時進行剖檢。稱量心、肝、脾、肺、腎、卵巢子宮、睪丸質量,并計算各臟器系數,取各指標平均值;必要時對肝、腎、脾、胃、睪丸、卵巢、十二指腸、結腸等主要臟器進行組織病理學檢查。

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